Segundo dados do Serviço Nacional de Saúde (SNS), estima-se que existam entre 5 e 8 mil doenças raras diferentes, afetando, no seu conjunto até 6% da população, o que extrapolando, significa que existirão até 600 mil pessoas com estas patologias em Portugal. Que desafios enfrentam os profissionais de saúde no diagnóstico e tratamento das doenças raras?
As doenças raras são menos abordadas nos currículos de educação médica, quer pré-graduada quer pós-graduada, pelo que existe um menor awareness e índice de suspeição dos profissionais de saúde para estas doenças, o que resulta frequentemente em subdiagnóstico, erro de diagnóstico ou diagnóstico tardio. Por outro lado, os sinais e sintomas das doenças raras são geralmente inespecíficos e semelhantes aos de muitas outras doenças, o que dificulta e atrasa o diagnóstico. A maioria das doenças raras são genéticas, e várias doenças genéticas estão associadas a uma grande variabilidade de manifestações clínicas e de gravidade clínica, dependendo da mutação genética causal, dificultando ainda mais o diagnóstico.

Mais ainda, algumas destas doenças são tão raras que não existem casos descritos em Portugal ou experiência suficiente no país para diagnosticar e tratar estas doenças, obrigando a colaboração com outros experts de centros de referência europeus no contexto das Redes Europeias de Referenciação de Doenças Raras. Por fim, há ainda condições extremamente raras e muito pouco compreendidas em todo o mundo e que permanecem ainda hoje sem um diagnóstico específico.

Infelizmente, não existe tratamento específico para muitas doenças raras. Quando existe, geralmente não é curativo, sendo frequentemente um medicamento órfão, o qual habitualmente é bastante dispendioso, o que pode dificultar o acesso dos doentes ao tratamento.

O subdiagnóstico, o acesso aos medicamentos e a falta de conhecimento e sensibilização das pessoas com doenças raras são os principais obstáculos neste campo. Como é que o sistema de saúde português responde a esta complexidade?
O sistema de saúde português, seguindo uma diretiva europeia, nomeou Centros de Referência em Portugal para acompanhar doentes em cada uma das áreas de doenças raras e integrar as Redes Europeias de Referenciação de Doenças Raras.

A criação de Centros de Referência e a sua integração em Redes Europeias de Referenciação garante que os doentes com doenças raras têm acesso a maior qualidade e diferenciação dos cuidados de saúde e equidade de acesso ao tratamento. Sempre que necessário, permite acesso a painéis de peritos europeus para aconselhamento de casos complexos, para além de promover networking entre os centros de referência europeus e estimular iniciativas internacionais multicêntricas quer de investigação quer de educação médica em doenças raras.

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Uma das doenças raras é a doença de Fabry, cujo diagnóstico é muitas vezes demorado. Esta é uma patologia rara de depósito lisossómico ligada ao X causada por mutações no gene que codifica a enzima lisossómica α-galactosidase A (o gene GLA) com sintomas que podem afetar diferentes partes do corpo. Quais são os principais desafios no diagnóstico precoce desta doença e como podem ser resolvidos?
Apesar da emergência de opções terapêuticas ter resultado num progressivo aumento do awareness para a doença de Fabry nos últimos anos, o seu diagnóstico permanece tardio, ocorrendo em média cerca de 10 a 15 anos após o início dos sintomas. Os doentes frequentemente passam pela chamada odisseia diagnóstica até conseguirem o diagnóstico correto da sua doença.

Em Portugal, existe um efeito fundador da Doença de Fabry na região de Guimarães, pelo que a prevalência desta doença rara é maior nesta região. O Centro de Referência de Doenças Lisossomais do Hospital de Guimarães acompanha atualmente mais de 400 doentes com doença de Fabry, sendo um dos maiores centros do mundo, pelo que é fundamental a implementação de medidas em Portugal que conduzam ao diagnóstico e tratamento precoce destes doentes.

Estratégias que promovem a educação médica pré e pós-graduada em Doença de Fabry são fundamentais para continuar a aumentar o conhecimento sobre os sinais/sintomas de alarme que devem levar à suspeita da doença e à referenciação dos doentes para um Centro de Referência de modo a estabelecer um diagnóstico e tratamento precoce.

A promoção de ações educativas ao nível dos Cuidados de Saúde Primários e a articulação estreita entre os Cuidados de Saúde Primários e os Centros de Referência podem revelar-se particularmente eficazes para a referenciação precoce de doentes suspeitos.

Por outro lado, as novas tecnologias de Inteligência Artificial poderão vir a ser usadas a curto prazo para detetar casos suspeitos de Doença de Fabry através da análise dos registos clínicos ou dos exames diagnósticos dos doentes.

Que tipo de dificuldades enfrentam os doentes com Fabry no seu dia a dia?
Os doentes podem desenvolver manifestações cardíacas, tais como insuficiência cardíaca, bloqueios cardíacos e arritmias, que podem levar à necessidade de implantação de pacemakers e diminuem significativamente a capacidade funcional, a qualidade de vida e a sobrevida. A insuficiência renal pode levar à necessidade de diálise. O acidente vascular cerebral pode causar importante grau de incapacidade e dependência. A dor neuropática e as acroparestesias podem ser incapacitantes e refratárias ao tratamento analgésico, causando diminuição significativa da qualidade de vida e elevado absentismo escolar ou profissional. A surdez também pode diminuir a funcionalidade do doente. Como consequência das suas manifestações clínicas, muitos doentes de Fabry desenvolvem ainda depressão e ansiedade, com importante impacto na qualidade de vida do doente.

Devido à natureza multissistémica da doença, os doentes têm de ser acompanhados em consultas de diversas especialidades médicas e de realizar vários exames de diagnóstico, o que implica várias idas ao hospital, com consequente impacto a nível profissional, psicológico, social e familiar.

Mais ainda, alguns doentes de Fabry estão sob tratamento com terapêutica de substituição enzimática, que é uma terapêutica administrada por via intravenosa quinzenalmente durante toda a vida. Em 2020, o Centro de Referência de Doenças Lisossomais do Hospital de Guimarães foi pioneiro na implementação do tratamento domiciliário destas doenças em Portugal, tendo este trabalho culminado em maio de 2024 na publicação, pela Direção Geral de Saúde, da Norma de Tratamento Domiciliário das Doenças Lisossomais. Contudo, a maioria dos doentes continua a efetuar esta terapêutica em regime de Hospital de Dia, sendo necessário investir numa maior operacionalização desta modalidade de tratamento ao nível dos Centros de Referência, para que todos os doentes possam ter acesso a nível nacional, evitando-se assim as deslocações quinzenais dos doentes ao hospital.

Sendo uma doença hereditária, os doentes de Fabry enfrentam ainda dificuldades durante a fase de planeamento familiar, necessitando de aconselhamento genético para tomarem as suas opções reprodutivas. Esta fase pode gerar sentimentos de grande ansiedade nos doentes. Para além disso, o processo de diagnóstico genético pré-implantatório, com a finalidade de prevenir a transmissão da doença à descendência, é bastante demorado em Portugal, não providenciando uma resposta adequada às necessidades dos doentes que sofrem de doenças genéticas.

Como é que a heterogeneidade da doença de Fabry pode afetar a abordagem terapêutica e o acompanhamento dos doentes?
A doença de Fabry é causada por uma grande diversidade de mutações do gene GLA. Dependendo da mutação, o doente pode apresentar um fenótipo clássico ou tardio. No fenótipo clássico, as manifestações começam na infância ou adolescência e consistem em acroparestesias e dor neuropática, córnea verticillata, angioqueratomas e proteinuria. Na idade adulta, os doentes desenvolvem manifestações cardíacas, renais e cerebrovasculares e surdez. No fenótipo tardio, os doentes apresentam apenas as manifestações típicas da idade adulta, ou seja, as manifestações cardíacas, renais e cerebrovasculares e a surdez.

Muitos doentes com fenótipos tardios apresentam envolvimento predominante de um órgão, frequentemente o coração. Este é o caso da doença de Fabry secundária à mutação fundadora da região de Guimarães, em que os doentes desenvolvem um fenótipo tardio com envolvimento predominantemente cardíaco.

Por fim, sendo uma doença ligada ao cromossoma X, as mulheres tendem a apresentar em média uma doença mais ligeira e mais tardia que os homens, embora o espetro clínico seja muito variável, variando desde a ausência de sintomas até uma doença tão grave como nos homens.

Qual é, na sua opinião, a maior necessidade não satisfeita dos doentes com doença de Fabry?
A maior necessidade não satisfeita dos doentes de Fabry, na minha opinião, é o não termos ainda disponível uma terapêutica capaz de curar a doença ou reverter as lesões a nível celular/sub-celular e dos órgãos. Isto é particularmente relevante nos órgãos-alvo da doença, tais como o coração, rim ou sistema nervoso central, nos quais a terapêutica tem mais dificuldade em penetrar e ser eficaz.

Como consequência, a doença de Fabry continua a progredir apesar da terapêutica, se esta for iniciada tardiamente já na presença de lesões de órgão-alvo.

Contudo, apesar da evidência de que o tratamento precoce permite atingir melhor prognóstico, também não está claro, com exceção dos homens com fenótipo clássico, qual o momento ideal para iniciar a terapêutica.

ESBCN-PRESS-1020

SO

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